Mecanismos de regulación del represor "Nrg1" en "C. albicans"

El hongo "Candida albicans" forma parte de la microbiota de las mucosas superficiales de los tractos gastrointestinal y genitourinario de seres humanos. Sin embargo, el incremento de prácticas médicas que inducen la inmunodepresión del paciente han aumentado la incidencia de las infecciones fúngicas sistémicas que muestran una alta tasa de mortalidad. Este patógeno oportunista es capaz de activar diferentes programas de desarrollo en respuesta a señales externas. Uno de los programas mejor conocidos es su capacidad de crecer en forma de levadura o hifas. La transición levadura-hifa es un factor de virulencia importante y que se encuentra regulada por múltiples rutas de transducción de señales que activan la expresión de un grupo de genes específicos de hifas (HSGs) entre los que se encuentran numeros factores de virulencia. Durante el crecimiento levaduriformes, la expresión de estos genes se encuentra reprimida por la acción de la proteína de unión a DNA Nrg1. El objetivo de esta tesis ha sido estudiar la regulación negativa de Nrg1 durante la transición levadura-micelio. Nuestro trabajo ha puesto de manifiesto que el represor Nrg1 es una fosfoproteína que se degrada al inicio del desarrollo hifal de "C. albicans" mediante un mecanismo que depende de los complejos NDR quinasa Cbk1/Mob2 y la Cdk Cdc28/Cnn1. Además, este mecanismo de degradación está regulado espacialmente ya que Nrg1 se acumula en los núcleos subapicales mientras se excluye en el núcleo apical de la hifa.The fungus "C. albicans" is normally found as a commensal in the gastrointestinal tract of humans. During long periods of immunosupression caused by new medical therapies, this yeast can produce life-threatening systemic infections with high mortality rates. This oportunistic pathogen is able to activate different developmental programes to rapidly adapt to changing environmental signals. One of the best studied is the ability to switch between different morphological forms, such yeast, pseudohyphae and true hyphae. The yeast-to-hypha transition, triggered by a wide range of environmental cues, is regulated by a network of multiple signalling pathways that control the transcription of a common set of hypha-specific genes (HSGs), many of which encode known virulence factors. During yeast growth, the expression of HSGs is repressed by the DNA-binding protein Nrg1. In this thesis, we have studied the negative regulation of Nrg1 during the yeast-to-hypha transition. Our results have shown that Nrg1 is a phosphoprotein that is degraded at the onset of hyphal growth in a Cbk1/Mob2 and Cdc28/Ccn1-dependent manner. In additions, this degradation is spacially regulated since Nrg1 is accumulated in subapical nuclei whereas is excluded from the apical nucleus of the hypha.Ministerio de Economía y Competitividad. Proyecto BFU2009-11251 y BFU2012-39910. Plan de Ayuda a grupos del Gobierno de Extremadura (GR10008), cofinanciada por el programa FEDER de la Unión Europea. Gobierno de Extremadura, Beca Predoctoral PRE09147